Hva vi kan lære av musemodeller av autisme.

[email protected]
1. februar 2018

1. Introduksjon

Autisme er en kompleks nevroutviklingsforstyrrelse som forekomsten har økt dramatisk de siste to tiårene, i takt med den dramatiske økningen i bruken av glyfosat (den aktive ingrediensen i det gjennomgripende ugressmiddel Roundup) på matvareavlinger [1, 2]. Mens korrelasjon ikke nødvendigvis betyr årsakssammenheng, er det flere mekanismer som glyfosats forstyrrelse av menneskets biologi, og biologien til tarmen mikrobiom, kan forårsake mange av de observerte symptomene og biologiske beregningene assosiert med autisme [3, 4].

Bemerkelsesverdig nok kan mus skaffe seg et syndrom som ligner mye på menneskelig autisme, og forskere har vært i stand til å lage flere raser av “designermus” som viser autismelignende sosio-kommunikative underskudd. Disse musestammene har vist seg å være veldig nyttige for å hjelpe oss å forstå patologien til menneskelig autisme, selv om kartleggingen ikke er perfekt. En slik stamme er en naturlig forekommende indavlet stamme kjent som BTBR T+tf/J mus (BTBR for kort) [5, 6]. En annen musemodell ble generert ved å eksponere hjernen til en musedam for en giftig kjemisk emulering av en virusinfeksjon under svangerskapet, og dette resulterte i uttrykk for autismelignende atferd hos mange av ungene [7, 8, 17]. I det som kanskje er det mest overraskende eksperimentet på grunn av dets spesifisitet, klarte forskere å skape autisme hos mus bare ved å eliminere hjernens evne til å produsere et viktig biologisk molekyl kalt heparansulfat, bare ved å inaktivere et gen som koder for et spesifikt enzym som er essensielt for syntese [9]. Denne manipulasjonen ble gjort ved fødselen. Forfatterne skrev i papiret: “Merkelig nok at disse mutante musene rekapitulerer nesten hele spekteret av autistiske symptomer, inkludert svekkelser i sosial interaksjon, uttrykk for stereotyp, repetitiv atferd og svekkelser i ultralydsvokalisering.” Mange av de unike egenskapene som vises i disse musemodellene, spesielt med tanke på forstyrrelse av tarmenes mikrober, har paralleller blant autistiske barn.

Glyfosat brukes mye i landbruket, både på genetisk konstruerte Roundup–Ready-avlinger og på andre kjernevekster, som hvete og sukkerrør, som et tørkemiddel like før høsting. Matforsyningen vår er forurenset med glyfosat, og så mange barn i Amerika blir daglig utsatt for dette giftige kjemikaliet. Det siste antallet fra Sentre for sykdomskontroll om autismesatser i Amerikas forente stater er ett av hver 36 barn fra 2017, høyere enn noe tidligere år.

2. Heparansulfat og hjerneventriklene

Det faktum at en manipulasjon som er så spesifikk for heparansulfat i hjernen, er nok til å indusere autisme hos mus, tyder på at hjernemangel i heparansulfat kan være en sentral patologi i menneskets autisme. Faktisk involverer mange genetiske mutasjoner knyttet til autisme enzymer assosiert med syntesen av den såkalte ekstracellulære matrisen [10]. Dette er den ikke-cellulære komponenten i vev og organer, som ikke bare gir fysisk stillas, men også initierer og orkestrerer mange biomekaniske og biokjemiske ledetråder som styrer cellefysiologiske responser på miljøstimulerende stoffer [11]. En rekke av mutasjonene knyttet til human autisme forekommer i et sett med gener som kalles “glykogener”, som koder for proteiner og lipider som er bundet til heparansulfat i matrisen, og danner “heparansulfatproteoglykaner” (HSPG) eller enzymer involvert i “glykosylering” – bindingen av heparansulfat og lignende komplekse sukkerkjedemolekyler til disse proteiner og lipider [10].

Hjernens ventrikler er et nettverk av hulrom i midten av hjernen som er fylt med cerebrospinalvæske. Heparansulfat (HS) er fremtredende i ventriklene, funnet i strukturer som kalles “fraktoner”, og utgjør stamcellenisje som initierer neurogenese [12]. Under veiledning av HSPG innenfor disse spesialiserte ekstracellulære matrikssonene, spredes stamceller seg og differensieres til spesialiserte celler og migrerer inn i hjernen for å erstatte skadede nevroner. Studier på mus har vist at forstyrrelse av et enzym som er essensielt for syntese av HS i de tidlige utviklingsstadiene av musembryoer, resulterer i alvorlig forstyrrelse i hjerneutviklingen [13].

Jeg nevnte tidligere den innavlede BTBR-rasen av mus som har blitt grundig studert på grunn av deres autistiske profil [5, 6, 14]. Akkurat som musene med forstyrret HS-syntese i hjernen, viser disse BTBR-musene også HS-mangel i hjernen [14]. Den morfologiske utviklingen av hjernen virker normal, med det store unntaket at den mangler corpus callosum, et tykt bånd av nervefibre som forbinder venstre og høyre side av hjernen og danner et tak over ventriklene. Den består av tettpakkede spor med hvit materie, bestående av store aksoner omsluttet av store mengder myelinskjede. Autistiske barn har også vist seg å ha unormal hvit substans i myelinskjeden i hjernen, som også er utarmet i vanninnholdet [15]. Det er bemerkelsesverdig at noen mennesker blir født uten et corpus callosum eller med en som er redusert i størrelse, og noen av dem kan fungere perfekt i samfunnet. Imidlertid fant en studie at nesten halvparten av barn med denne defekten hadde autismegenskaper [16].

3. BTBR mus: tarmproblemer

En seminal studie på disse BTBR-musene avslørte spesifikke forstyrrelser i tarmen som ble antatt å føre til nevrologiske effekter gjennom interaksjoner langs tarmen-hjerne-aksen [18]. Den mest skarpe forstyrrelsen som ble observert var en forstyrrelse i syntesen av gallesyrer i leveren og av deres videre modifisering av tarmbakterier. Leveren syntetiserer normalt gallesyrer fra kolesterol og konjugerer dem med enten taurin eller glycin før de sendes ut til tarmen eller bufrer dem i galleblæren. Det er ansvaret for spesifikke arter av tarmbakterier, hovedsakelig Bifidobacteria, å dekonjugere de konjugerte gallesyrene og frigjøre taurin eller glycinmolekylet for ytterligere metabolisme. Dette er et nødvendig trinn før gallesyrene kan modifiseres ytterligere av andre tarmbakterier, særlig arten Blautia, til sekundære gallesyrer. Det er således mange forskjellige varianter av gallesyrene, og de forskjellige formene har forskjellige signaleffekter som påvirker peristaltikk og tarmbarriereintegritet.

Disse BTBR musene ble funnet å ha en mangel på gallesyresyntese i leveren, så vel som en ytterligere mangel i deres dekonjugering og deres omdannelse til sekundære gallesyrer ved mikrobiota. Dette var i samsvar med en observert betydelig reduksjon i populasjonene av Bifidobacteria og Blautia.

4. Forårsaket glyfosat autisme hos BTBR-mus?

Det er lett å argumentere for at disse abnormitetene delvis kan skyldes glyfosateksponering. Disse musene er avkom fra flere generasjoner med innavlede lab-mus som nesten helt sikkert fikk en jevn diett med glyfosat i musefôret deres produsert fra genetisk modifiserte Roundup-Ready mais- og soyavlinger. En redusert tilførsel av gallesyrer i hver generasjon, og direkte toksisitet av glyfosat til visse bakterier, vil endre mikrobiell fordeling over tid. Dermed kunne tarmenes mikrober som ble overført fra generasjon til generasjon opprettholde en patologisk fordeling påvirket av glyfosat som fungerer som et antibiotikum og enzymforstyrrende [19].

Gallesyresyntese avhenger avgjørende av cytokrom P450 (CYP) enzymer i leveren. Glyfosat har vist seg å redusere CYP-enzymuttrykk alvorlig i rottelever [19, 20]. En studie på mikrobiota av fjørfe viste at Bifidobacteria var spesielt svært følsomme for glyfosat, sammenlignet med alle andre undersøkte arter [21]. Det er logisk at Bifidobacteria vil lide av glyfosateksponering på grunn av deres rolle i å dekonjugere gallesyrer, fordi glyfosat kan forventes å erstatte glycin under konjugeringstrinnet, på grunn av det faktum at det er en aminosyreanalog av glycin [22, 23 ]. Bifidobacteria ville få i oppgave å dekonjugere glyfosat fra gallesyrer, og deretter bli direkte utsatt for det frigjorte glyfosatmolekylet.

BTBR-mus viste også nedsatt serotoninsyntese som resulterte i nedsatt peristaltikk og problemer med forstoppelse og tynntarmbakteriell gjengroing (SIBO). Også dette kan lett forklares med glyfosat, siden det berømt forstyrrer syntesen av de aromatiske aminosyrene gjennom den shikimate banen [19]. Tarmmikrober produserer disse essensielle aminosyrene for å tilføre dem til verten, og en av dem, tryptofan, er forløperen for serotonin. Videre hadde BTBR-mus reduserte nivåer av acetat i tarmen, en kortkjedet fettsyre som normalt ble produsert av tarmmikrober, spesielt Bifidobacteria [24], under fettfordøyelsen, og et viktig drivstoff som strømmer inn i Krebs-syklusen for å produsere energi. Acetatmangel i tarmen er også sett hos menneskelig autisme, og dette var knyttet til en mangel i Bifidobacteria [25].

5. Studier på mus som er utsatt for glyfosat

Eksponering av hannmus for glyfosatbaserte ugressmidler i ungdoms- og voksenperioden førte til en markant reduksjon i serotoninnivået i flere kjerner i hjernestammen [26]. Dette var assosiert med vekttap, nedsatt lokomotorisk aktivitet og en økning i angst og depresjonslignende oppførsel. Serotonin, enten det er produsert i hjernen eller tarmen, sulfateres under transport, og melatonin, som er avledet fra serotonin, sulfateres også. Vi argumenterte i et papir publisert i 2015 at glyfosat kunne samarbeide med aluminium for å indusere både tarmsykdom og forstyrrelse av pinealkjertelfunksjon i hjernen [2]. Pinealkjertelen produserer sulfert melatonin og distribuerer den inn i hjernevæsken i ventriklene under søvn. Vi foreslo at en viktig rolle for melatonin er å levere sulfat til nevroner for å øke sulfatforsyningen i HSPG-ene. Heparansulfat spiller en betydelig rolle i klarering av cellulært rusk, som er et viktig aspekt ved søvn. Og søvnforstyrrelse er et vanlig trekk ved autisme [27]. Så dette nærmer seg å lukke gapet mellom heparansulfatmangel observert i hjernen til BTBR mus og deres gastrointestinale forstyrrelser.

6. Taurine: mirakelmolekyl?

Allerede før jeg kjente ordet glyfosat, publiserte jeg en artikkel, sammen med andre kolleger, med tittelen: “Er encefalopati en mekanisme for å fornye sulfat i autisme?” [28]. I denne artikkelen diskuterte vi den avgjørende rollen til heparansulfat i hjernen og en potensiell kobling til autisme. Vi foreslo at taurin spiller en sentral rolle i å gjenopprette sulfatforsyninger til hjernen under belastende forhold. Merkelig nok er menneskelige celler ikke i stand til å metabolisere taurin, men kostholdtaurin kan bli konvertert til sulfat av tarmmikrober. Hjernen, hjertet og leveren lagrer store mengder taurin, og denne taurinen frigjøres i sirkulasjon under encefalopati (hevelse i hjernen) eller under hjerteinfarkt. Denne taurinen blir deretter tatt opp av leveren og konjugert til gallesyrer. Taurinen, mottatt av de avbrytende tarmmikrobene, kan deretter oksideres til sulfat for å øke forsyningen i blodet. Selv om jeg på dette tidspunktet bare er spekulasjoner, mistenker jeg at gallesyrene tjener en avgjørende rolle i å lette reaksjonen som frigjør sulfonatgruppen fra taurin, kanskje ved å forankre taurinmolekylet i bakteriemembranen. Ytterligere oksydasjon med sulfittoksydase gir sulfat. Glyfosats skadelige effekter på Bifidobacteria ville forstyrre produksjonen av sulfat fra taurin av tarmmikrober, på grunn av nedsatt evne til å løsne taurin fra gallesyrene.

7. Clostridia gjengroing og autisme med vaksine

En veldig annen musemodell av autisme innebærer eksponering av en gravid musedam for viruslignende partikler under svangerskapet. To publikasjoner som beskriver et slikt eksperiment har fått betydelig oppmerksomhet fra media, spesielt fordi de demonstrerte en kobling mellom en spesiell profil for tarm mikrobiell kolonisering i demningen og en mottakelighet for autisme hos ungene [7, 8]. Valpene viste ikke bare klassisk autistisk oppførsel, men hadde også “flekker av uorganisert kortikal cytoararkitektur” innenfor en spesifikk region i den somatosensoriske cortex av hjernen deres, og som viser ødelagt hjerneutvikling arkitektonisk.

Forfatterne bemerket at den autistiske profilen bare oppsto hvis demningen hadde en overrepresentasjon av en spesifikk glødende Clostridia-stamme i tarmen, noe som igjen førte til uttrykk for en immunrespons av typen “Th17” av damens immunsystem. En kommunikasjon mellom tarmen og hjernen førte, bemerkelsesverdig, til en signaleringskaskade som hadde direkte innvirkning på de utviklende fosterene. De viruslignende partiklene, kalt “polyinosinic: polycytidylic acid” (poly(I:C)) ble injisert i hjernen til dammen på embryonal dag 12.5. Disse partiklene er ikke en livsform, men de lurer hjernens immunsystem til å tro at det har skjedd en viral invasjon i hjernen, og det er selve immunresponsen, ikke virusinfeksjonen, som induserer den overaktive responsen som påvirker hjerneutviklingen negativt. hos avkommet. Og det som er enda mer overraskende er at defektene utvikler seg hos musungene bare hvis det er en spesiell distribusjon av tarmmikrober som favoriserer den glødende Clostridia-arten.

En tidligere studie som brukte denne samme musemodellen for å injisere en gravid dam med poly (I:C), kobler Clostridia-gjengroing til frigjøring av visse spesifikke giftstoffer, og, bemerkelsesverdig, kobler disse giftstoffene direkte til autisme [17]. Flere arter av Clostridia produserer giftige fenolmetabolitter som 4-etylfenylsulfat (4EPS) og p – cresol sulfat. Avkommet til eksponerte musedam viste en slående 45 ganger økning i serumnivået på 4EPS, samt forhøyede nivåer av p-cresol sulfat. Dette var assosiert med forhøyede nivåer av inflammatoriske faktorer i mors blod, morkake og aminiotisk væske. Spesielt var en 3-ukers behandling av unge, sunne mus med 4EPS kaliumsalter nok til å indusere autistiske symptomer hos disse musene. Videre forbedrer probiotisk behandling med arten Bacteroides fragilis autistiske symptomer hos avkom til poly (I:C) eksponerte demninger.

Disse sædforsøkene innebærer at en gjengroing av Clostridia-arter i tarmen potensielt kan gi en lignende respons hos en gravid kvinne som får en influensavaksine. Studien på fjørfe som ble nevnt tidligere, viste en tydelig mangel på følsomhet for glyfosat blant forskjellige arter av Clostridia. Glyfosat induserer også en lekker tarmbarriere, sannsynligvis delvis på grunn av forstyrrelser av gallesyre-homeostase som observert i studien på BTBR-musene [18], men også gjennom sin induksjon av zonulinsyntese i enterocyttene til mellomguden, direkte utløser en åpning av barrieren [29]. En lekker tarmbarriere fører til en lekker hjernebarriere, og dette vil gjøre det mulig for vaksineinfluensaviruspartiklene å få tilgang til mors hjerne, utløse en inflammatorisk respons og resultere i signaleringskaskade som endret fosterutviklingen. Forstyrrelsen i valpenes hjerner skjedde i den somatosensoriske cortex. På en spennende måte avhenger utviklingen av nervefibre i corpus callosum som forbinder den somatosensoriske cortex mellom de to halvkulefeller av nevronaktivitet i den somatosensoriske cortex, som kan undertrykkes av visse giftstoffer som stivkrampetoksin [30].

8. Humanstudier er i samsvar med musestudiene

En fersk undersøkelse av William Shaw involverte et sett med trillinger, to gutter og en jente [31]. Begge guttene fikk påvist autisme og jenta hadde en anfallsforstyrrelse. Alle tre barn ble funnet å ha høye nivåer av glyfosat i urinen. De hadde også overrepresentasjon av Clostridia-arter i tarmen, som ble foreslått å bidra til sykdomsprosessen gjennom frigjøring av giftige fenolmetabolitter. En annen studie fra 2017 på tarmen mikrobiome hos autistiske barn med inflammatorisk tarmsykdom sammenlignet med normale kontroller, viste reduserte Blautia-arter (nedsatt metabolisme i gallesyre) og økninger i flere arter av Clostridia som var knyttet til redusert tryptofan-nivå og nedsatt serotonin homoestase, sammen med overekspresjon av Th17, alt i samsvar med de forskjellige musemodellstudiene [32].

9. Konklusjon

Oppsummert fører et forstyrret tarmmikrobiom (som kan være forårsaket av glyfosat) til en lekker tarmbarriere, en lekker hjernebarriere og en lekker morkakebarriere. Dette gjør at giftige stoffer som aluminium, fenolforbindelser og glyfosat, så vel som levende virus og endotoksiner fra vaksiner, kan invadere hjernen, og ved å bryte morkaken, utsette fosteret for skade. En overflødig immunreaksjon på disse fornærmelsene forstyrrer neuronal utvikling og forårsaker autistisk oppførsel hos musungene og hos barn hvis mødre har blitt utsatt på samme måte.

BTBR-musene ble autistiske etter mange generasjoner med innavl under eksponering for glyfosat i laboratoriet. Det ville være veldig interessant å finne ut hva som ville skje hvis en gruppe BTBR-mus fikk et næringstett organisk kosthold og rent vann, og fikk reprodusere seg gjennom flere generasjoner med dette sunne kostholdet. Ville etterkommerne til slutt miste autismediagnosen? Hvis de gjorde det, ville det fortelle oss mye om viktigheten av et organisk kosthold for menneskers helse, og vil styrke ideen om at glyfosat er en årsaksfaktor for autisme.

Referanser

[1] Swanson N, Leu A, Abrahamson J, Wallet B. Genetically engineered crops, glyphosate and the deterioration of health in the United States of America. Journal of Organic Systems 2014; 9: 6–37.
[2] Seneff S, Swanson N, Li C. Aluminum and Glyphosate Can Synergistically Induce Pineal Gland Pathology: Connection to Gut Dysbiosis and Neurological Disease. Agricultural Sciences 2015; 6: 42–70.
[3] Beecham JE, Seneff S. Is there a link between autism and glyphosate–formulated herbicides? Journal of Autism 2016; 3:1.
[4] Beecham JE, Seneff S. The Possible Link between Autism and Glyphosate Acting as Glycine Mimetic – A Review of Evidence from the Literature with Analysis. J Mol Genet Med 2015; 9:4
[5] McFarlane HG, Kusek GK, Yang M, Phoenix JL, Bolivar VJ, Crawley JN. Autism–like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice. Genes Brain Behav. 2008;7(2):152–63. Epub 2007 Jun 7.
[6] Scattoni ML, Ricceri L, Crawley JN. Unusual repertoire of vocalizations in adult BTBR T+tf/J mice during three types of social encounters. Genes Brain Behav 2011; 10:44–56.
[7] Kim S, Kim H, Yim YS, Ha S, Atarashi K, Tan TG, Longman RS, Honda K, Littman DR,, Choi GB, Huh JR. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature 2017;549: 528–532.
[8] Yim YS, Park A, Berrios J, Lafourcade M, Pascual LM, Soares N, Kim JY, Kim S, Kim H, WSaisman A, Littman DR, Wickersham IR, Harnett MT, Huh JR, Choi GB. Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature 2017;549: 482–487.
[9] Irie F, Badie–Mahdavi H, Yamaguchi Y. Autism–like socio–communicative deficits and stereotypies in mice lacking heparan sulfate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Mar 27; 109(13): 5052–5056.
[10] Dwyer CA, Esko JD. Glycan susceptibility factors in autism spectrum disorders. Mol Aspects Med. 2016;51:104–14.
[11] Frantz C, Stewart KM, Weaver VM The extracellular matrix at a glance. J Cell Sci 2010 123: 4195–4200.
[12] Mercier F. Fractones: extracellular matrix niche controlling stem cell fate and growth factor activity in the brain in health and disease. Cell. Mol. Life Sci. 2016; 73:4661–4674.
[13] Inatani M, Irie F, Plump AS, Tessier–Lavigne M, Yamaguchi Y. Mammalian brain morphogenesis and midline axon guidance require heparan sulfate. Science. 2003;302(5647):1044–6.
[14] Mercier F1 Kwon YC, Douet V. Hippocampus/amygdala alterations, loss of heparan sulfates, fractones and ventricle wall reduction in adult BTBR T+ tf/J mice, animal model for autism. Neurosci Lett. 2012;506(2):208–13.
[15] Deoni SC, Zinkstok JR, Daly E, Ecker C; MRC AIMS Consortium, Williams SC, Murphy DG. White–matter relaxation time and myelin water fraction differences in young adults with autism. Psychol Med. 2015 Mar;45(4):795–805.
[16] Lau YC, Hinkley LB, Bukshpun P, Strominger ZA, Wakahiro ML, Baron–Cohen S, Allison C, Auyeung B, Jeremy RJ, Nagarajan SS, Sherr EH, Marco EJ. Autism traits in individuals with agenesis of the corpus callosum. J Autism Dev Disord. 2013 May;43(5):1106–18.
[17] Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, Codelli JA, Chow J, Reisman SE, Petrosino JF, Patterson PH, Mazmanian SK. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 2013;155(7):1451–63.
[18] Golubeva AV, Joyce SA, Moloney G, Burokas A, Sherwin E, Arboleya S, Flynn I, Khochanskiy D, Moya–Pérez A, Peterson V, Rea K, Murphy K, Makarova O, Buravkov S, Hyland NP, Stanton C, Clarke G, Gahan CGM, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota–related Changes in Bile Acid & Tryptophan Metabolism are Associated with Gastrointestinal Dysfunction in a Mouse Model of Autism. EBioMedicine.2017;;24:166–178.
[19] Samsel A, Seneff S. Glyphosate’s Suppression of Cytochrome P450 Enzymes and Amino Acid Biosynthesis by the Gut Microbiome: Pathways to Modern Diseases. Entropy 2013; 15: 1416–1463.
[20] Hietanen E, Linnainmaa K, Vainio H. Effects of phenoxyherbicides and glyphosate on the hepatic and intestinal biotransformation activities in the rat. Acta. Pharmacol. Toxicol. 1983; 53: 103–112.
[21] Shehata AA, Schrödl W, Aldin AA, Hafez HM, Krüger M. The Effect of Glyphosate on Potential Pathogens and Beneficial Members of Poultry Microbiota in Vitro. Current Microbiology 2013; 66: 350–358.
[22] Ssmsel A, Seneff S. Glyphosate pathways to modern diseases V: Amino acid analogue of glycine in diverse proteins. Journal of Biological Physics and Chemistry 2016;16: 9–46.
[23] Qingli Li,1,2 Mark J Lambrechts,1 Qiuyang Zhang,1 Sen Liu,1 Dongxia Ge,1 Rutie Yin,2 Mingrong Xi,2 and Zongbing You1 Glyphosate and AMPA inhibit cancer cell growth through inhibiting intracellular glycine synthesis. Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 635–643.
[24] Fukuda S, Toh H, Hase K, Oshima K, Nakanishi Y, Yoshimura K, Tobe T, Clarke JM, Topping DL, Suzuki T, Taylor TD, Itoh K, Kikuchi J, Morita H, Hattori M, Ohno H. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011;469(7331):543–7.
[25] Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism – comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 2011 Mar 16;11:22.
[26] AitBaliY,Ba–MhamedS,BennisM.Behavioralandimmunohistochemicalstudyofthe effects of subchronic and chronic exposure to glyphosate in mice. Front. Behav Neurosci 2017; 11: 146.
[27] Devnani PA, Hegde AU. Autism and sleep disorders. J Pediatr Neurosci. 2015 Oct–Dec; 10(4): 304–307.
[28] Seneff S, Lauritzen A, Davidson R, Lentz–Marino L. Is Encephalopathy a Mechanism to Renew Sulfate in Autism? Entropy 2013; 15: 372–406.
[29] Gildea JJ, Roberts DA, Bush Z. Protective Effects of Lignite Extract Supplement on Intestinal Barrier Function in Glyphosate–Mediated Tight Junction Injury. Journal of Clinical Nutrition and Dietetics 2017;3(1):1.
[30] Wang CL, Zhang L, Zhou Y, Zhou J, Yang XJ, Duan SM, Xiong ZQ, Ding YQ. Activity–dependent development of callosal projections in the somatosensory cortex. J Neurosci. 2007;27(42):11334–42.
[31] Shaw W. Elevated Urinary Glyphosate and Clostridia Metabolites With Altered Dopamine Metabolism in Triplets With Autistic Spectrum Disorder or Suspected Seizure Disorder: A Case Study. Integrative Medicine 2017;16(1): 50–57.
[32] Luna RA, Oezguen N, Balderas M, Venkatachalam A, Runge JK et al. Distinct Microbiome–Neuroimmune Signatures Correlate With Functional Abdominal Pain in Children With Autism Spectrum Disorder. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017;3(2):218–230.

Hva vi kan lære av musemodeller av autisme. av Stephanie Seneff er lisensiert under a Creative Commons Attribution 3.0 United States License.